在GMP驗證的世界中，一個問題一再出現(xiàn)：我們是否應(yīng)該像繪制溫度分布圖一樣繪制恒溫箱中的二氧化碳濃度分布圖？在最近的二氧化碳恒溫箱：精確控制和可靠監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)研討會上，我們再一次被問及這個問題。
為什么溫度分布圖有所不同：
溫度分布圖是GMP中常見的要求。我們通過測量氣溫來間接反映產(chǎn)品溫度。由于產(chǎn)品不會立即與周圍空氣中的變化達(dá)到平衡，因此繪制分布圖有助于證明其均勻性和穩(wěn)定性。相對濕度也因溫度而異，因此繪制分布圖也很重要，但二氧化碳?xì)怏w的行為有所不同。
二氧化碳分布的物理學(xué)：
與溫度和相對濕度不同，氣體平衡得非常快。除非探頭直接位于氣體入口前方，否則腔室中的二氧化碳幾乎會立即擴(kuò)散。現(xiàn)代恒溫箱通常使用風(fēng)扇來保持溫度均勻性，這也加速了二氧化碳的混合。
我從事GMP驗證和環(huán)境監(jiān)測工作已有二十多年。在這段時間里，我經(jīng)常用這個比喻來解釋二氧化碳的平衡：它類似于水箱中的水。您不需要驗證水面是否水平；由于重力作用，水面本質(zhì)上就是水平的。同樣，由于氣體的固有行為，二氧化碳濃度在幾秒鐘內(nèi)就會在整個恒溫箱中穩(wěn)定下來。
與我合作過的一些客戶提出了一個重要觀點(diǎn)：盡管恒溫箱制造商聲稱具有“快速擴(kuò)散"和“均勻的二氧化碳分布"，但在GMP環(huán)境中，僅憑供應(yīng)商的聲明是不夠的，即使這些聲明是真實(shí)的。驗證團(tuán)隊必須提供書面證據(jù)，證明恒溫箱適用于其預(yù)定用途。
緩沖效應(yīng)：
即使打開門，二氧化碳濃度從典型的5%目標(biāo)下降到環(huán)境濃度(~0.04%)，培養(yǎng)皿和燒瓶內(nèi)的液體培養(yǎng)基也可起到緩沖作用。溶解的二氧化碳不會立即逸出。這種緩沖作用有助于在短暫開門時保護(hù)細(xì)胞培養(yǎng)物，就像打開冰箱門時冷凍產(chǎn)品不會立即在冰箱中解凍一樣。在驗證中，這意味著開門后的恢復(fù)率可能是一個比在腔室內(nèi)多個點(diǎn)繪制二氧化碳分布圖更有意義的參數(shù)。
審核人員期望什么結(jié)果？
挑戰(zhàn)就在這里：沒有正式的監(jiān)管指導(dǎo)要求繪制恒溫箱中的二氧化碳分布圖。USP、WHO和ISPE提供了溫度分布圖方面的指導(dǎo)，但沒有提供二氧化碳分布圖方面的指導(dǎo)。
但這并不意味著審核人員不會提出問題。我們從經(jīng)驗中得知，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會要求提供書面證據(jù)，證明恒溫箱“處于受控狀態(tài)"且“符合預(yù)期用途"。但是，通常不會要求提供二氧化碳分布圖。相反，我們的注意力最好集中在證明恒溫箱能夠按預(yù)期工作，而不是僅僅依賴于供應(yīng)商的設(shè)計聲明。
我的觀點(diǎn)相當(dāng)務(wù)實(shí)：
1.監(jiān)測和控制二氧化碳至關(guān)重要。
2.分布圖不太可能揭示有意義的變化趨勢。
3.二氧化碳恢復(fù)率和穩(wěn)定性的證據(jù)可能比分布圖研究更有說服力。
驗證團(tuán)隊的關(guān)鍵要點(diǎn):
1.二氧化碳快速平衡：與溫度不同，分布圖通常不會顯示變化趨勢。
2.緩沖作用保護(hù)培養(yǎng)物：液體培養(yǎng)基中溶解的二氧化碳可在短暫開門時增加穩(wěn)定性。
3.關(guān)注恢復(fù)率：驗證應(yīng)強(qiáng)調(diào)二氧化碳濃度水平在干擾后恢復(fù)到設(shè)置點(diǎn)的速度。
4.文檔控制：即使沒有分布圖，驗證數(shù)據(jù)也應(yīng)證明受控狀態(tài)和適用性。
5.準(zhǔn)備好回答審核人員的問題：聲明必須經(jīng)過內(nèi)部驗證，而不僅僅是依賴制造商手冊。
結(jié)論:
雖然繪制恒溫箱中的二氧化碳分布圖可能并非必要，也可能并無科學(xué)意義，但對二氧化碳控制的驗證絕對是必須的。通過關(guān)注恢復(fù)率、穩(wěn)定性和監(jiān)測記錄，驗證團(tuán)隊可以滿足監(jiān)管期望，同時尊重二氧化碳行為的獨(dú)特物理特性。
